Thuốc kháng retrovirus là gì? Nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về thuốc kháng retrovirus

Thuốc kháng retrovirus (antiretroviral drugs, ARVs) là nhóm dược phẩm chuyên biệt ức chế sự sao chép và phát triển của virus HIV và một số retrovirus khác. Chúng can thiệp vào từng bước quan trọng của chu trình sống của virus, từ giai đoạn sao chép ARN thành ADN đến quá trình lắp ráp và giải phóng hạt virus trưởng thành. ARVs đã làm thay đổi hoàn toàn cục diện điều trị HIV/AIDS, từ bệnh lý gây tử vong nhanh thành căn bệnh mạn tính có thể kiểm soát lâu dài.

AZT (zidovudine) là ARV đầu tiên được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt năm 1987, mở ra kỷ nguyên điều trị HIV bằng thuốc kháng retrovirus (FDA). Kể từ đó, hàng loạt thế hệ thuốc mới ra đời, bảo đảm hiệu lực cao hơn, liều dùng thuận tiện và giảm thiểu tác dụng phụ. Việc kết hợp đồng thời nhiều ARVs đa cơ chế (điều trị liệu pháp kết hợp kháng retrovirus — cART) trở thành tiêu chuẩn vàng nhằm ngăn chặn kháng thuốc và duy trì tải lượng virus ở mức không xác định.

• Chuyển HIV từ bệnh cấp tính sang mạn tính.
• Ức chế hàng rào máu–não, giảm reservoir thần kinh.
• Giảm lây truyền mẹ-con và lây truyền qua đường máu.

Phân loại thuốc kháng retrovirus

ARVs được chia thành năm nhóm chính dựa trên cơ chế tác dụng với các enzyme hoặc bước xâm nhập của virus HIV: NRTIs/NtRTIs, NNRTIs, PIs, INSTIs và entry/fusion inhibitors. Mỗi nhóm nhắm đến một điểm khác nhau trong chu trình sao chép của HIV, từ giai đoạn sao chép ngược ARN thành ADN, lắp ráp protein cho đến quá trình nhập bào tế bào chủ.

Sự phân nhóm này giúp xây dựng phác đồ điều trị kết hợp nhằm tối ưu hóa hiệu quả, giảm thiểu tương tác thuốc và tránh phát triển đột biến kháng thuốc. WHO và các hướng dẫn quốc tế đều khuyến cáo phối hợp ít nhất ba ARVs từ hai nhóm khác nhau để đạt được mục tiêu tải lượng virus không xác định (WHO 2021).

Nhóm ARV	Đích tác dụng	Ví dụ điển hình
NRTIs/NtRTIs	Reverse transcriptase	AZT, tenofovir, lamivudine
NNRTIs	Reverse transcriptase (allosteric)	Efavirenz, nevirapine, etravirine
PIs	Protease	Lopinavir/ritonavir, darunavir
INSTIs	Integrase	Dolutegravir, raltegravir
Entry/fusion inhibitors	CCR5 hoặc gp41	Maraviroc, enfuvirtide

Cơ chế tác dụng

NRTIs/NtRTIs: Các prodrug dạng nucleotide hoặc nucleoside được phosphoryl hóa thành dạng triphosphate nội bào, cạnh tranh với nucleotide tự nhiên tại vị trí hoạt động của men reverse transcriptase. Khi tích hợp vào chuỗi ADN mới, chúng gây chấm dứt quá trình kéo dài chuỗi do thiếu nhóm 3’-OH (DrugBank AZT).

NNRTIs: Gắn vào vị trí allosteric trên men reverse transcriptase, làm biến đổi cấu hình không gian của enzyme, ức chế khả năng sao chép ARN thành ADN mà không cần qua bước phosphoryl hóa. Cơ chế này giúp giảm tương tác với đường chuyển hóa nội bào so với NRTIs.

• Kiểm soát đột biến kháng thuốc bằng cách phối hợp NRTIs và NNRTIs.
• Giảm liều NRTI khi dùng chung NNRTI để tránh độc tính đồng thời.

PIs: Ức chế protease của HIV, ngăn chặn sự cắt chuỗi polyprotein thành các protein cấu trúc quan trọng (gag, gag-pol). Hạt virus mới hình thành không trưởng thành và không có khả năng lây nhiễm.

INSTIs: Ngăn chặn integrase gắn DNA sao chép ngược của virus vào ADN của tế bào chủ, ngăn cản sự tái tổ hợp gen và duy trì chu trình sao chép nhân lên. INSTIs có ái lực cao, thời gian bán thải dài, ít tương tác thuốc (DrugBank Dolutegravir).

Các nhóm thuốc điển hình

AZT (zidovudine): NRTI đầu tiên, công thức $C_{10}H_{13}N_{5}O_{4}$, sinh khả dụng ~60%, chuyển hóa chủ yếu qua gan và thải trừ qua thận. Dung nạp tốt nhưng có thể gây thiếu máu hồng cầu.

Efavirenz: NNRTI đơn liều 600 mg/ngày, ái lực Ki ≈ 1.7 nM, hấp thu tốt khi đói, liên quan đến rối loạn giấc ngủ và sang chấn tinh thần ở 20–30% người dùng.

Thuốc	Nhóm	Liều dùng	Đặc điểm chính
AZT	NRTI	300 mg x 2 lần/ngày	Anemia, chuyển hóa qua gan
Tenofovir disoproxil fumarate	NtRTI	300 mg x 1 lần/ngày	Thận trọng suy thận, giảm mật độ xương
Efavirenz	NNRTI	600 mg x 1 lần/ngày	Tác dụng thần kinh trung ương
Lopinavir/ritonavir	PI	400/100 mg x 2 lần/ngày	Tăng lipid máu, tương tác CYP3A4
Dolutegravir	INSTI	50 mg x 1 lần/ngày	Ít tương tác, thời gian bán thải dài
Maraviroc	Entry inhibitor	300 mg x 2 lần/ngày	CCR5 antagonist

• Maraviroc cần xét nghiệm tropism trước khi dùng.
• Enfuvirtide tiêm dưới da 90 mg x 2 lần/ngày, thường dùng cho kháng đa thuốc.

Dược động học

Hấp thu: Hầu hết ARVs đường uống có sinh khả dụng tốt, dao động từ 40% đến 90% tùy nhóm. NRTIs như zidovudine hấp thu nhanh, đạt C_max trong 0,5–1,5 giờ, trong khi một số PIs cần phối hợp chất tăng sinh khả dụng (ritonavir) để nâng cao nồng độ huyết tương.

Phân bố: Tenofovir và zidovudine có khả năng vượt hàng rào máu–não, ức chế reservoir HIV trong hệ thần kinh trung ương. Ngược lại, PIs và NNRTIs thường phân bố nhiều vào mô gan và mô mỡ, ít vào dịch não tủy.

Nhóm ARV	Thời gian đến Cmax	Thể tích phân bố (Vd)	Thải trừ
Zidovudine (NRTI)	0,5–1,5 giờ	1 L/kg	Thận (67% dạng không đổi)
Efavirenz (NNRTI)	3–5 giờ	~4 L/kg	Gan (CYP2B6, CYP3A4)
Lopinavir/ritonavir (PI)	4–6 giờ	~16 L/kg	Gan (CYP3A4)
Dolutegravir (INSTI)	2–3 giờ	~15 L/kg	Gan, thận (≥31%)

Chuyển hóa: NNRTIs và PIs chủ yếu qua hệ CYP450, dễ bị tương tác. INSTIs ít phụ thuộc CYP, do đó ổn định hơn trong phối hợp đa thuốc. NRTIs thường ít qua chuyển hóa gan, thải trừ chủ yếu qua thận.

Thải trừ: Thời gian bán thải ức chế plasma trung bình từ 3 giờ (emtricitabine) đến 15 giờ (efavirenz), trong khi ritonavir có t_1/2 dài ~3–5 giờ nhưng ức chế CYP kéo dài. Điều này ảnh hưởng đến lịch dùng và tuân thủ điều trị.

Chỉ định và liều dùng

Điều trị khởi đầu khuyến cáo dùng ít nhất ba ARVs gồm hai NRTIs kết hợp với một INSTI hoặc một NNRTI/PIs. Ví dụ phác đồ tiêu chuẩn: Tenofovir disoproxil fumarate + Emtricitabine + Dolutegravir.

Thuốc	Liều dùng (ngày)	Lưu ý
Tenofovir DF + Emtricitabine	300 mg/200 mg x 1	Uống lúc đói, thận trọng suy thận
Dolutegravir	50 mg x 1	Không cần thức ăn, ít tương tác thuốc
Efavirenz	600 mg x 1	Uống trước ngủ, tránh mang thai 3 tháng đầu
Lopinavir/Ritonavir	400/100 mg x 2	Cùng bữa ăn, tăng lipid máu

• Phòng lây truyền mẹ–con: Zidovudine 300 mg x 2 + Nevirapine liều đơn lúc chuyển dạ.
• PEP (sau phơi nhiễm): Tenofovir/Emtricitabine + Raltegravir trong 28 ngày (CDC).
• PrEP (dự phòng trước): Tenofovir/Emtricitabine 300/200 mg x 1 trước 2 giờ và sau 24 giờ.

Tác dụng phụ và an toàn

Huyết học: AZT có thể gây thiếu máu nhược sắc và giảm bạch cầu, cần xét nghiệm công thức máu định kỳ.

Chuyển hóa: PIs dễ gây tăng lipid máu, kháng insulin, tăng mỡ phân bố không đều (lipodystrophy). Cần kiểm soát đường huyết và lipid máu.

Thần kinh: Efavirenz liên quan đến rối loạn giấc ngủ, mơ sống động, lo âu, trầm cảm; khuyến cáo sử dụng trước khi ngủ và theo dõi triệu chứng tâm thần.

• Gan: NNRTIs hiếm gặp hepatotoxicity, song cần kiểm tra men gan khi phối hợp rượu hoặc thuốc khác gây độc gan.
• Thận: Tenofovir DF liên quan giảm chức năng thận, chuyển sang TAF hoặc theo dõi creatinine định kỳ.
• Phản ứng quá mẫn: Abacavir hiếm nhưng nguy hiểm, xét nghiệm HLA-B*5701 trước khi dùng.

Tương tác thuốc

Hầu hết NNRTIs và PIs là cơ chất của CYP3A4, đồng thời có thể cảm ứng hoặc ức chế enzyme này, ảnh hưởng tới sinh khả dụng của thuốc khác (thanh lọc, nồng độ đỉnh). INSTIs ít bị ảnh hưởng hơn nhưng vẫn cần chú ý với thuốc kháng acid dạ dày và rifampicin.

• Ức chế CYP: Ritonavir/boosted PIs tăng nồng độ đồng thời.
• Cảm ứng CYP: Efavirenz, nevirapine làm giảm hiệu lực các thuốc nội tiết, kháng động kinh.
• Khoáng chất: Dolutegravir giảm hấp thu khi dùng cùng sắt, kẽm, khuyến cáo cách 2–4 giờ.

Nghiên cứu lâm sàng tiêu biểu

START Trial (2015): So sánh điều trị khởi đầu sớm ($CD4 >500 cells/mm^3$) và muộn, giảm 53% nguy cơ tiến triển AIDS hoặc tử vong ở nhóm khởi đầu sớm (NIH).

HPTN 083 (2021): PrEP với cabotegravir tiêm bắp mỗi 8 tuần so với tenofovir/emtricitabine hàng ngày, hiệu quả bảo vệ tương đương >90% ở nam quan hệ đồng giới.

LATTE-2 (2019): ARV tiêm dài hạn cabotegravir + rilpivirine mỗi 2 tháng duy trì tải lượng virus không xác định ở 90% bệnh nhân sau 96 tuần.

Thử nghiệm	Đối tượng	Kết quả chính
START	4.685 người mới chẩn đoán	Giảm 53% biến cố AIDS/tử vong
HPTN 083	4.566 MSM và TG	PrEP cabotegravir >90% hiệu quả
LATTE-2	286 bệnh nhân	90% duy trì âm tính sau 96 tuần

Hướng nghiên cứu tương lai

Phát triển ARV dạng tiêm hoặc viên implant dài hạn nhằm cải thiện tuân thủ, giảm gánh nặng hàng ngày. Các công thức dưới da và cấy ghép cho kết quả hứa hẹn trong thử nghiệm giai đoạn II–III.

Liệu pháp kháng thể broadly neutralizing antibodies (bNAbs) như VRC01 đang thử nghiệm phối hợp với ARVs tiêu chuẩn để giảm reservoir và kéo dài khoảng cách điều trị.

• Gene-editing CRISPR/Cas9 nhắm mục tiêu provirus HIV trong tế bào gốc máu.
• Vaccin điều trị peptide neoantigen để kích hoạt miễn dịch đặc hiệu chống tế bào nhiễm HIV.
• Liệu pháp kết hợp kháng thể và tế bào T kỹ thuật (CAR-T) nhắm CD4+ infected cells.

Tài liệu tham khảo

• World Health Organization. “Consolidated guidelines on HIV prevention, testing, treatment, service delivery and monitoring.” 2021. WHO.
• U.S. Food and Drug Administration. “Drugs Approved for HIV/AIDS.” FDA.
• Centers for Disease Control and Prevention. “Post-Exposure Prophylaxis (PEP).” CDC.
• NIH. “Strategic Timing of Antiretroviral Treatment (START) Trial.” NIH.
• HPTN 083 Study Team. “Cabotegravir for HIV Prevention in Men.” HPTN.
• ClinicalTrials.gov. “LATTE-2: Long-Acting Antiretroviral Treatment.” CT.gov.